Blog

Najvplyvnejšie Heterocykly na svete

Najvplyvnejšie Heterocykly na svete

Heterocyklické zlúčeniny

Heterocyklická zlúčenina, tiež známa ako kruhová štruktúra, je v podstate zlúčenina, ktorá obsahuje atómy dvoch odlišných prvkov ako členov svojich kruhov / kruhov. Heterocyklické zlúčeniny pravdepodobne predstavujú najrozmanitejší a najvýznamnejší počet rodiny organických zlúčenín.

Bez ohľadu na funkčnosť a štruktúru môže byť každá karbocyklická zlúčenina konvertovaná na rôzne heterocyklické analógy jednoduchou výmenou jedného alebo viacerých atómov uhlíka v kruhu za odlišný prvok. Ako výsledok, heterocykly ponúkajú platformu pre výmenu výskumu v rôznych oblastiach, vrátane, ale bez obmedzenia, farmaceutickej, medicínskej, analytickej a organickej chémie heterocyklických zlúčenín.

Hlavnými príkladmi heterocyklických zlúčenín sú väčšina liečiv, nukleové kyseliny, väčšina syntetických a prírodných farbív a väčšina biomasy, ako je celulóza a príbuzné materiály.

Klasifikácia

Hoci heterocyklické zlúčeniny môžu byť organické alebo anorganické zlúčeniny, väčšina má aspoň jeden uhlík. Tieto zlúčeniny môžu byť klasifikované podľa ich elektronickej štruktúry. Nasýtené heterocyklické zlúčeniny sa správajú rovnakým spôsobom ako acyklické deriváty. V dôsledku toho sú tetrahydrofurán a piperidín bežné étery a amíny s modifikovanými sterickými profilmi.

Štúdium heterocyklickej chémie sa preto zameriava najmä na nenasýtené deriváty a aplikácie zahŕňajú päť rovnako ako šesťčlenné kruhy. Patrí sem furán, pyrol, tiofén a pyridín. Ďalšia veľká skupina heterocyklických zlúčenín je fúzovaná s benzénovými kruhmi, ktorými sú furán, pyrol, tiofén a pyridín benzofurán, indol, benzotiofén a chinolín. Ak sú dva benzénové kruhy tavené, vedie to k ďalšej veľkej skupine zlúčenín, ktorými sú dibenzofurán, karbazol, dibenzotiofén a aridín. Nenasýtené kruhy môžu byť klasifikované na základe účasti heteroatómu v systéme pi, konjugovanom systéme.

Príprava a reakcie

3-členné krúžky

Heterocyklické zlúčeniny s tromi atómami v kruhu sú viac reaktívnejšou zdvorilosťou kruhového kmeňa. Heterocykly obsahujúce jeden heteroatóm sú všeobecne stabilné. Zlúčeniny obsahujúce dva heteroatómy sa vyskytujú vo všeobecnosti ako reaktívne medziprodukty.

Oxirány, tiež známe ako epoxidy, sú najbežnejšie 3-členné heterocykly. Oxirány sa pripravujú reakciou perkyselín s alkénami s dobrou stereošpecifickosťou. Oxirány sú reaktívnejšie ako nenasýtené étery, zdvorilosť vysokoúhlého kmeňa 3-členného kruhu. Aditívne reakcie, ktoré prebiehajú nukleofilným a elektrofilným otvorením kruhu, sú najobecnejšou reakčnou triedou.

Reakcia tohto druhu sa podieľa na farmakologickom účinku dusíkatých yperitov, ktorý bol jedným z prvých vyvinutých protirakovinových liekov. Uzavretie intramolekulárneho prstenca ako v prípade protinádorového činidla mechloretamín tvorí medziprodukt aziridiového iónu. Vytvorené biologicky aktívne činidlo napadá proliferujúce bunky vrátane rakovinových buniek prostredníctvom inhibície ich replikácie DNA. Ako protirakovinové činidlá sa používajú aj dusíkaté yperity.

Komerčne aziridín a oxirán sú esenciálne objemové priemyselné chemikálie. Pri masívnej výrobe oxiránu sa etylén priamo reaguje s kyslíkom. Chemická reakcia, ktorá je najcharakteristickejšia z týchto 3-členných kruhov, spočíva v tom, že sú náchylné na útok nukleofilnými činidlami na otvorenie kruhu, ako je uvedené nižšie:

Najbežnejší trojčlenný heterocyklické zlúčeniny s jedným heteroatómom zahŕňajú:

Nasýtený nenasýtené
Thiirán (episulfidy) Thiirene
Phosphirane Phosphirene
Epoxidy (oxirán, etylénoxid) Oxirene
aziridíny azirin
Borirane Borirene

Najbežnejšie trojčlenné heterocyklické zlúčeniny s dvoma heteroatómami zahŕňajú diaziridín ako nasýtený derivát a diazirín ako nenasýtený derivát, ako aj dioxián a oxaziridín.

Štyri-členné krúžky

Rôzne spôsoby prípravy heterocyklov 4-členných kruhov sú znázornené v nasledujúcom schéme. Spôsob reakcie amínu, tiolu alebo 3-halogénu s bázou je typicky účinný, ale s najnižšími výťažkami. Dimerizácia a eliminácia sú typické vedľajšie reakcie. V reakcii môžu tiež konkurovať iné funkcie.

V prvom príklade cyklizácia na oxirán vždy konkuruje tvorbe tietánu, ale vyššia nukleofilita dominuje najmä ak používa slabú bázu.

V druhom príklade je možná tvorba azetidínu a aziridínu, ale iba druhá. Príklad číslo štyri ukazuje, že tento prístup k tvorbe azetidínu dobre funguje, ak nie je konkurencia.

V treťom príklade tuhá konfigurácia substrátu podporuje tvorbu oxetánu a zabraňuje cyklizácii oxiránu. V príkladoch 5 a 6 sú fotocyklizácie Paterno-Buchi obzvlášť vhodné na tvorbu oxetánu.

Spôsoby prípravy heterocyklov 4-členných kruhov

Reakcia

Reakcie členov 4 heterocyklické zlúčeniny tiež dokazujú vplyv kruhového napätia. Nasledujúci obrázok ukazuje niektoré príklady. Kyslá katalýza je typickým znakom rôznych reakcií otvárania kruhov demonštrovaných v príkladoch 1,2 a 3a. Pri reakcii 2 thietánu prechádza síra elektrofilnou chloráciou, čo vedie k tvorbe chlórsulfóniového medziproduktu a substitúcii chloridových iónov na otvorenie kruhu. Pri reakcii 3b sa tiež pozoruje silné nukleofily, ktoré otvárajú napätý éter. Beta-laktónové štiepiace reakcie sa môžu vyskytnúť buď kyselinou katalyzovanou acylovou výmenou, ako je vidieť v 4a. To môže tiež prebiehať ruptúrou alkyl-O nukleofilmi ako v 4b.

Príkladové číslo 6 ukazuje zaujímavý fenomén intramolekulárneho prešmyku ortoesteru. Reakcia 6 ukazuje štiepenie beta-laktámu penicilínu G, čo vysvetľuje zvýšenú acylačnú reakciu kondenzovaného kruhového systému.

Príklady reakcií 4-členných heterocyklických zlúčenín

Najužitočnejšie heterocyklické zlúčeniny s členmi s 4 členmi sú dve série antibiotík, cefalosporíny a penicilíny. Tieto dve série obsahujú azetidinónový kruh, ktorý je tiež známy ako beta-laktámový kruh.
Mnohé oxetány sa vyšetrujú ako protivírusové, protirakovinové, protizápalové a protiplesňové činidlá. Oxetanóny sa na druhej strane väčšinou používajú v poľnohospodárstve ako baktericídy, fungicídy a herbicídy a pri výrobe polymérov.
Pôvodný thietán bol nájdený v bridlicovom oleji, zatiaľ čo jeho vonné deriváty fungujú ako vôňové markery pre európske tresky, fretky a norky. Tetéany sa aplikujú ako fungicídy a baktericídy v farbe ako inhibítory korózie železa a pri výrobe polymérov.

Štvorčlenné kruhové zlúčeniny s jedným heteroatómom

Heteroatóm Nasýtené Nenasýtené

heteroatóm Nasýtený nenasýtené
Síra thietan azet
Kyslík oxetan Oxete
Dusík azetidinu azet

Štvorčlenné kruhové zlúčeniny obsahujúce dva heteroatómy

heteroatóm Nasýtený nenasýtené
Síra Dithietane Dithiete
Kyslík dioxetan dioxo
Dusík Diazetidine Díaz

5-členné kruhy s jedným heteroatómom

Tiofén, furán a pyrol sú základnými aromatickými zlúčeninami heterocyklických kruhov s 5 člennými kruhmi. Tu sú ich štruktúry:

Nasycené deriváty tiofénu, furánu a pyrolu sú tiofán, tetrahydrofurán a pyrolidín. Bicyklické zlúčeniny vyrobené z tiofénového, furánového alebo pyrolového kruhu fúzovaného na benzénový kruh sú známe ako benzotiofén, benzofurán, izoindol (alebo indol).
Dusíkový heterocyklický pyrol sa typicky vyskytuje v kostnom oleji, ktorý je tvorený rozkladom proteínov silným zahrievaním. Pyrolové kruhy sa nachádzajú v aminokyselinách, ako je hydroxyprolín a prolín, ktoré sú zložkami rôznych proteínov prítomných vo vysokých koncentráciách v štrukturálnych proteínoch väzov, šliach, kože a kostiach a kolagéne.
Pyrolové deriváty sa nachádzajú v alkaloidoch. Nikotín je najbežnejšie známy pyrol, ktorý obsahuje alkaloid. Hemoglobín, myoglobín, vitamín B12 a chlorofyly sa vytvárajú spojením štyroch pyrolových jednotiek vo veľkom kruhovom systéme nazývanom porfyrín, podobne ako chlorofyl B ukázaný nižšie.

Žlčové pigmenty sa tvoria rozkladom porfyrínového kruhu a majú reťazec pyrolových kruhov 4.
Príprava heterocyklických kruhov s členmi 5
Priemyselná príprava furánu prebieha ako je uvedené nižšie cestou aldehydu, furfuralu, ktorý je vytvorený z pentózy, ktorá obsahuje suroviny, ako sú kukuričné ​​škroby. Podobné prípravky tiofénu a pyrolu sú uvedené v druhom rade rovníc.
Tretí rad rovnice 1 demonštruje všeobecnú prípravu substituovaných tiofénov, pyrolov, furánov z 1,4-dikarbonylových zlúčenín. Mnoho ďalších reakcií vedúcich k tvorbe substituovaných heterocyklov tohto typu sa začalo. Dve z týchto postupov boli preukázané v druhej a tretej reakcii. Furan sa redukuje paládiom katalyzovanou hydrogenáciou na tetrahydrofurán. Tento cyklický éter je cenným rozpúšťadlom, ktoré sa môže nielen previesť na 4-halogénalkylsulfonáty, ale aj 1,4-dihalogénbutány, ktoré sa môžu použiť na prípravu tiolánu a pyrolidínu.

Päťčlenné kruhové zlúčeniny s jedným heteroatómom

heteroatóm nenasýtené Nasýtený
antimón Stibole Stibolane
arzén Arsole Arsolane
bizmut Bismol Bismolane
Bor Borole Borolane
Dusík pyrrol pyrolidín
Kyslík Furan tetrahydrofurán

5-členné kruhy s 2 heteroatómami

Päťčlenné kruhové zlúčeniny obsahujúce heteroatómy 2 a aspoň jeden z heteroatómov je dusík, sú známe ako azoly. Izotiazoly a tiazoly majú v kruhu atóm dusíka a síry. Zlúčeniny s dvoma atómami síry sú známe ako ditiolány.

heteroatóm Nenasýtené (a čiastočne nenasýtené) Nasýtený
Dusík

/ dusík

Pyrazol (pyrazolin)

Imidazol (imidazolín)

pyrazolinonov

imidazolidín

Dusík / kyslík isoxazolu

Oxazolin (oxazol)

isoxazolidin

oxazolidínu

Dusík / síra izotiazol

Tiazolín (tiazol)

isothiazolidin

thiazolidiny

Kyslík / kyslík dioxolán
Síra / síra dithiolan

Niektoré pyrazoly sa vyskytujú prirodzene. Zlúčeniny tejto triedy sa pripravujú reakciou 1,3-diketónov s hydrazínmi. Väčšina syntetických pyrazolových zlúčenín sa používa ako liek a farbivá. Zahŕňajú analgetický aminopyrín znižujúci horúčku, fenybutazón používaný na liečbu artritídy, farbivo na báze vlákien a žltý potravinársky tartrazín a väčšina farbív používaných v farebnej fotografii ako senzibilizujúce činidlá.

5-členné kruhy s 3 heteroatómami

Existuje tiež veľká skupina päťčlenných kruhových zlúčenín s aspoň 3 heteroatómami. Jedným príkladom takýchto zlúčenín sú ditiazoly, ktoré obsahujú atóm dusíka a dve síry.

6-členné krúžky s 1 heteroatómom

Nomenklatúra použitá v monocyklických zlúčeninách obsahujúcich 6-členný kruh obsahujúcich dusík je uvedená nižšie. Pozície na kruhu pre pyridín sú zobrazené, arabské číslice sú viac uprednostňované ako grécke písmená, aj keď sú používané obidva systémy. Pyridóny sú aromatické zlúčeniny so zdvorilosťou príspevkov k rezonančnému hybridu od nabitých rezonančných foriem, ako je demonštrované pre 4-pyridón.

Dva hlavné koenzýmy, ktoré sa podieľajú na rôznych rozhodujúcich metabolických reakciách v bunkách, NAD (tiež známy ako koenzým 1) a NADP (tiež známy ako koenyme II) sú odvodené od nikotínamidu.
Väčšina alkaloidov obsahuje piperidínovú alebo pyridínovú kruhovú štruktúru, medzi ktorými je piperín (predstavuje jeden z ostrých ochutnávok v čiernej a bielej paprike) a nikotín. Ich štruktúry sú uvedené nižšie.

Pyridín, ktorý bol raz extrahovaný z uhoľného dechtu, ale teraz je katalyticky pripravený z amoniaku a tetrahydrofurfurylalkoholu, je kľúčovým medziproduktom a rozpúšťadlom, ktoré sa používajú na výrobu iných zlúčenín. Vinylpyridíny sú kľúčové stavebné bloky monomérov z plastov a plne nasýtený piperidín, pyridín sa používajú ako chemická surovina a spracovanie gumy.

Farmaceuticky užitočné pyridíny

Farmaceuticky užitočné pyridíny zahŕňajú hydrazid kyseliny izonikotínovej (tuberkulostat izoniazid), liek proti vírusu proti AIDS, známy ako nevirapín, nikorandil-avasodilátor používaný na kontrolu angíny, fenazopyridín - analgetikum močového traktu, ako aj protizápalové liečivo sulfátov. Diflufenican, klopyralid, paraquat a diquat sú populárne deriváty pyridínu, ktoré sa používajú ako herbicídy.

6-členné krúžky s 2 alebo viac heteroatómami

3 monocyklické šesťčlenné heterocyklické kruhy s 2 dusíkatými heteroatómami (diazíny) sú očíslované a uvedené ako nižšie.

Hydrazid kyseliny maleínovej je pyridazínový derivát použitý ako herbicíd. Niektoré pyrazíny, ako napríklad kyselina aspergilová, sa vyskytujú prirodzene. Tu sú štruktúry vyššie uvedených zlúčenín:

Pyrazínový kruh je zložkou rôznych polycyklických zlúčenín priemyselného a biologického významu. Dôležitými členmi rodiny pyrazínov sú fenazíny, alloxazíny a pteridíny. Farmakologicky a biologicky sú najdôležitejšími diazínmi pyrimidíny. Cytosín, tymín a uracil sú 3 nukleotidových báz 5, ktoré tvoria genetický kód v RNA a DNA. Nižšie sú ich štruktúry:

Vitamínový tiamín má pyrimidínový kruh a okrem syntetických barbiturátov vrátane amobarbitalu sú bežne používané lieky. Morfolín (základný tetrahydro-1,4-oxazín) sa vyrába vo veľkom meradle na použitie ako fungicíd, inhibítor korózie a rozpúšťadlo. Morfolínový kruh sa nachádza aj v sedatíva-hypnotickom lieku trimetozín a niektorých fungicídoch ako je fenpropimorph a tridemorph. Tu je štruktúrny vzorec pre morfolín:

7-členné krúžky

Vzhľadom na zvýšenie veľkosti kruhu sa značne zvyšuje rozmanitosť zlúčenín, ktoré sa môžu získať zmenou polohy, typu a počtu heteroatómov. Chemická štruktúra heterocyklov s 7-člennými kruhmi alebo viac je však menej rozvinutá ako chémia 6 a 5-členných kruhových heterocyklických zlúčenín.
Oxepínové a azepínové kruhy sú rozhodujúcimi zložkami rôznych prirodzene sa vyskytujúcich metabolických produktov morských organizmov a alkaloidov. Azepínový derivát známy ako kaprolaktám sa komerčne vyrába vo veľkom množstve na použitie pri výrobe nylonu-6 ako medziproduktu a pri výrobe syntetickej kože, povlakov a fólií.
7-členné heterocyklické zlúčeniny s dvomi alebo jedným atómom dusíka vo svojom kruhu sú štruktúrne jednotky široko používaných psychofarmacík Prazepine (tricyklické antidepresívum) a trankilizačného diazepamu známeho tiež ako valium.

8-členné krúžky

Príklady heterocyklických zlúčenín v tejto triede zahŕňajú azokán, oxokán a tiokán, pričom dusíkom, kyslíkom a sírou sú príslušné heteroatómy. Ich príslušné nenasýtené deriváty sú azocín, oxocín a tiocín.

9-členné krúžky

Príklady heterocyklických zlúčenín v tejto triede zahŕňajú azonán, oxonán a tionón, pričom príslušnými heteroatómami sú dusík, kyslík a síra. Ich príslušné nenasýtené deriváty sú azonín, oxonín a tionín.

Použitie heterocyklických zlúčenín

Heterocykly sú užitočné vo viacerých oblastiach vedy o živote a technológii. Ako sme už videli v našej diskusii, mnohé lieky sú heterocyklické zlúčeniny.

Referencie

IUPAC Gold Book, heterocyklické zlúčeniny. Link:

WH Powell: Revízia rozšíreného systému nomenklatúry Hantzsch-Widman pre heteromonocykle, v: Pure Appl. Chem.1983, 55, 409-416;

A. Hantzsch, JH Weber: Ueber Verbindungen des Thiazols (Pyridiny der Thiophenreihe), v: Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1887, 20, 3118-3132

O. Widman: Zur nomenklatúra der Verbindungen, welche Stickstoffkerne enthalten, v: J. Prakt. Chem. 1888, 38, 185-201;